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El Cuaderno de Por qué Biotecnología nº 83

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Las células madre


Los organismos multicelulares, entre ellos los seres humanos, están formados por unos 200 tipos de células especializadas (neuronas, hepatocitos, células cardíacas, células musculares, células sanguíneas, etc.) que determinan el funcionamiento de cada órgano y del organismo en su totalidad. Los diversos tipos celulares se originan a partir de células indiferenciadas o células madre. Además de la función que tienen las células madre embrionarias en la formación del nuevo individuo, la división y diferenciación de las células madre en el organismo adulto permite regenerar tejidos dañados. Los científicos especializados en estos temas investigan la posibilidad de desarrollar terapias basadas en células madre para tratar determinadas enfermedades. Este área se conoce como medicina regenerativa o reparadora. Se espera que, en un futuro, las células madre serán la base de tratamientos para enfermedades como el mal de Parkinson, la diabetes y enfermedades cardíacas, entre otras. Esta posibilidad de desarrollar  “terapias celulares” aumenta a medida que se conoce más sobre las propiedades de las células madre.


Qué son las células madre


Las células madre o stem cells son células indiferenciadas que existen en diferentes órganos, y que se multiplican durante largos períodos de tiempo. Bajo ciertas condiciones, fisiológicas o experimentales, estas células pueden convertirse en células especializadas, como células cardíacas o células pancreáticas (Figura 1).

Figura 1. Cada célula generada por división de una célula madre  puede permanecer como célula madre, o convertirse en un tipo
 celular especializado (diferenciado). En muchos casos, la célula  hija se dividirá varias veces antes de convertirse en una célula
 completamente diferenciada. (Fuente. Alberts y col., Molecular Biology of the Cell, 2004)




Propiedades de las células madre

Las células madre tienen dos propiedades generales:
1. son capaces de autoreplicarse por largos períodos de tiempo y permanecer como células no especializadas. Se está investigando cuáles son y cómo actúan los factores que mantienen la capacidad de las células madre de permanecer sin especializarse.
2. atraviesan el proceso de “diferenciación” por el cual dan lugar a células especializadas. Este proceso es el resultado de señales que aparecen tanto en el interior de la célula como en el medio que la rodea. Las señales internas son controladas por los genes de la propia célula. Las señales externas incluyen químicos secretados por otras células, el contacto físico con las células vecinas, y ciertas moléculas presentes en el entorno celular.

Tipos de células madre y su función
Los científicos trabajan principalmente con dos tipos de células madre: células madre embrionarias y células madre adultas que tiene funciones y características diferentes.
Durante la etapa temprana del desarrollo, las células madre embrionarias dan lugar a muchos tipos celulares especializados que “construyen” el corazón, los pulmones, la piel y los demás tejidos (Figura 2). También en tejidos adultos, como la médula ósea, el músculo y el cerebro, existen pequeñas poblaciones de células madre adultas cuya función es generar nuevas células que reemplacen a otras que se perdieron por procesos normales, por daño o por enfermedad.


Figura 2. Diferenciación de tejidos humanos. A partir de células madre embrionarias se generan distintas capas de células (ectodermo, mesodermo y endodermo) que darán origen a distintos tipos celulares. (Adaptado de “Stem Cells: Scientific Progress and Future directions”, NIH, 2001)


Capacidad de diferenciación de las células madre
Según su capacidad de convertirse en otros tipos celulares las células madre se clasifican en:

  • Totipotentes: pueden dar origen al organismo completo. Esta característica es propia de la cigota y de las células meristemáticas vegetales.
  • Pluripotentes: pueden formar todos los tipos celulares, incluyendo las células germinales (que dan origen a las gametas) pero no pueden formar un organismo completo. Por ejemplo, células madre embrionarias.
  •  Multipotentes: originan múltiples tipos celulares que constituyen un mismo tejido. Ejemplo: células madre hematopoyéticas (forman las células de la sangre)
  • Oligopotentes: dan lugar a dos o más tipos celulares en un tejido. Ejemplo: célula madre neuronal que puede crear un subgrupo de neuronas en el cerebro.
  • Unipotente: origina un único tipo de células. Ejemplo: células madre espermatogoniales (dan lugar a espermatozoides).


Obtención de células madre embrionarias

Las células madre embrionarias humanas se pueden obtener (en los países cuya legislación lo permite) de embriones resultantes de procesos de fertilización in vitro que no han sido empleados con ese fin y son donados por los progenitores para investigación científica. Las células madre se extraen de embriones que tienen 3-5 días de formación, denominados blastocistos, y se cultivan en placas de Petri con medio nutritivo. Allí se multiplican hasta que, luego de seis meses, se obtienen millones de células madre embrionarias “indiferenciadas” (no especializadas) y pluripotentes. De manera controlada y a través de modificaciones en el medio de cultivo se imita lo que sucedería normalmente en el embrión y, de esta forma, se induce a las células madre a especializarse. Con este método de especialización de células madre y su transplante a sitios dañados, se podrían tratar enfermedades tales como la enfermedad de  Parkinson, la distrofia muscular de Duchenne, la degeneración de células de Purkinje, la diabetes, algunas patologías cardíacas, traumatismos de columna vertebral, y la pérdida de sentidos como la visión y la audición, entre otros.


El potencial de la células madre adultas

Las células madre adultas suelen originar tipos celulares propios del tejido en el cual residen. Por ejemplo, una célula madre adulta en la médula ósea suele originar glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas (Figura 3). A este tipo de célula madre adulta que da origen a células de la sangre se la conoce como “célula madre hematopoyética”.


Figura 3. Diferenciación de células madre hematopoyéticas A partir de una célula madre hematopoyética se pueden obtener todos los tipos de células sanguíneas. (Adaptado del reporte “Stem Cells: Scientific Progress and Future directions”, NIH, 2001)

Hasta no hace mucho tiempo se creía que las células madre hematopoyéticas no podían dar origen a células de otros tejidos diferentes. Sin embargo, en los últimos años, varios experimentos demostraron que las células madre adultas de un tejido pueden dar lugar a células de tejidos diferentes, fenómeno conocido como “plasticidad”. Algunos ejemplos son células sanguíneas que dan origen a neuronas; células hepáticas que pueden ser redirigidas a la producción de insulina (función que le corresponde a células del páncreas), y células madre hematopoyéticas que pueden originar células del músculo cardíaco. Estos indicios han llevado a que la investigación en terapias basadas en células madre adultas sea un campo muy activo.

Terapias basadas en el uso de células madre
El gran interés que se tiene en el empleo de células madre es utilizarlas para realizar terapias celulares y transplante de tejidos. La célula madre ideal para estos tratamientos en humanos debería cumplir con ciertos requisitos:

  1. ser pluripotente,
  2. autoreplicarse indefinidamente,
  3. poseer un fenotipo estable caracterizado molecularmente,
  4. carecer de potencial carcinogénico (que no tienda a desarrollar tumores)
  5. ser susceptible de modificación genética para, si se desea, realizarle cambios como la introducción de genes terapéuticos pre-transplante.

 

Existen varias alternativas de tratamiento con células madre:

A) Emplear células madre embrionarias
El mayor potencial terapéutico en este caso sería emplear células del mismo paciente que necesita un tratamiento (autotransplante), evitando así problemas de rechazo. Para obtener células madre embrionarias de un paciente adulto se realiza la “clonación terapéutica”: se toman núcleos de células del cuerpo del paciente y se los transfiere a un óvulo al que se le ha quitado su núcleo. De esta forma se obtiene un embrión (con material genético del paciente) que se desarrolla in vitro hasta la etapa de blastocisto. En ese momento se obtienen células embrionarias que se cultivan para posteriormente diferenciarlas al tipo celular necesario para la terapia celular o injerto.

B) Emplear células madre de sangre de cordón umbilical:
La sangre de cordón umbilical está enriquecida en células madre hematopoyéticas, precursoras de los distintos tipos celulares presentes en la sangre. El transplante de células de cordón es una práctica frecuente a nivel mundial para el tratamiento de enfermedades hematológicas y oncohematológicas (como la leucemia o los linfomas) así como para otros tipos de cáncer en cuyo tratamiento sea necesario reconstruir la médula ósea dañada por la quimioterapia, y para el tratamiento de patologías menos frecuentes como algunas anemias y trastornos metabólicos. Por ahora, varias de las aplicaciones de estas células madre son similares a las de un transplante de médula ósea con algunas ventajas, como la menor complejidad quirúrgica y una mayor facilidad de hallar muestras compatibles (figura 4).
Actualmente se han creado en el mundo (también en la Argentina) bancos de sangre de cordón umbilical, públicos y privados, donde la madre puede depositar la sangre del cordón umbilical de su hijo para un potencial uso en beneficio de ese mismo niño o de algún receptor compatible. Para ello, a partir de la sangre del cordón y de la placenta obtenida durante el parto, se purifican células madre y se las conserva en nitrógeno líquido a una temperatura de 196ºC bajo cero, pudiendo ser descongeladas en cualquier momento para su uso.


Figura 4. Transplante de células madre de cordón umbilical para el tratamiento de enfermedades hematológicas. (Infografía del diario Clarín)

Recientemente algunas investigaciones científicas han demostrado que, a partir de las células madre presentes en la sangre de cordón, se pueden obtener otros tipos celulares (por ej. hueso y cartílago, células neuronales, etc.) que podrían emplearse para el tratamiento de otro tipo de enfermedades. Aunque estos resultados son preliminares, el porvenir de esta terapéutica es prometedor.

C) Emplear células madre de adulto
Se habría demostrado cierta flexibilidad de las células madre de adultos no solo para convertirse en tipos celulares del tejido que habitan, sino también para originar células de otros tejidos no relacionados. La investigación para profundizar los conocimientos en esta dirección brindaría una posibilidad de terapias celulares o autotransplantes.

D) Reprogramar células somáticas
Otra alternativa, aún lejana, es aprender a partir de los estudios con células madre cómo se podría tomar una célula adulta diferenciada (por ej. un hepatocito), con su información genética “programada” y lograr convertirla en otro tipo celular (por ej., una neurona).


Algunas enfermedades que podrían mejorarse por terapia celular


A) Enfermedades cardíacas
El uso de células madre en terapias de reemplazo para tejidos dañados como el músculo cardíaco, válvulas, vasos y células de conducción eléctrica, tiene un gran potencial. Esto se vio reforzado por hechos recientes como la identificación de células multipotentes en el corazón (figura 5), así como también por una mejor comprensión de los procesos que conducen a una célula madre embrionaria a diferenciarse en una célula cardíaca.

Figura 5. Células progenitoras cardíacas post-natales podrían diferenciarse a células endoteliales para la formación de vasos sanguíneos, a células musculares cardíacas y a células de conducción que coordinan la actividad eléctrica del corazón. (Tomado de Srivastava e Ivey, Nature 2006)

El éxito de las futuras terapias en esta área depende en parte de obtener más información acerca de los procesos involucrados en la diferenciación de las células cardíacas. Se debe asegurar que las células implantadas se integren correctamente al músculo cardíaco y resolver problemas de compatibilidad en el caso que las células provengan de otro donante. Una solución sería generar células madre embrionarias a partir de células del paciente.

B) Enfermedades sanguíneas
Por décadas, el transplante de células hematopoyéticas ha sido empleado para el tratamiento de enfermedades de la sangre y del sistema inmunológico. El desafío actual es disminuir el riesgo de tales transplantes y aumentar el número de pacientes que pueden someterse a dicho tratamiento. Para lograr estos objetivos, se necesitara mejorar los protocolos clínicos y conocer mejor el funcionamiento de las células madre.

C) Enfermedades neurodegenerativas
Desórdenes neurológicos como el mal de Parkinson y la esclerosis múltiple son causados por la pérdida de neuronas y otras células del sistema nervioso llamadas “células de la glía”. En los últimos años se han podido regenerar exitosamente esos tipos celulares a partir de células madre en cultivo. Las células madre aisladas son transplantadas al cerebro y/o columna vertebral dañados, directamente o luego de una modificación genética durante la etapa de cultivo. Más recientemente, los científicos se han esforzado por entender cómo lograr que las células madre presentes en el sistema nervioso central del adulto estimulen la formación, y prevengan la muerte, de las neuronas y las células de la glía cercanas a ellas. Los resultados obtenidos hasta el momento aspiran al desarrollo de terapias exitosas para restaurar y preservar las funciones del cerebro y de la columna vertebral.

D) Diabetes
En los diabéticos dependientes de insulina, el trasplante de células productoras de insulina en el páncreas es un gran desafío para la medicina regenerativa. Hasta el momento, se han logrado obtener in vitro células tipo b (productoras de insulina) a partir de células madre embrionarias y de células madre de adultos (aunque en este caso con bajo rendimiento). Aunque quedan incógnitas por resolver, es probable que en los próximos años se cuente con los elementos necesarios para convertir esta técnica en una alternativa terapéutica para los pacientes que sufren diabetes.

E) Reconstrucción de órganos y tejidos
Más allá del transplante de células específicas, el potencial terapéutico de las células madre consiste en reconstruir tejidos complejos e incluso órganos, con plena funcionalidad. La “ingeniería de tejidos y órganos” aún está en desarrollo, pero existen resultados experimentales que la sustentan. Un ejemplo es la obtención en Estados Unidos de arterias artificiales usando como base células de musculatura lisa extraídas de vacas. Estas arterias se implantaron en cerdos (sustituyendo a porciones de arterias de las patas) y funcionaron algunas semanas sin obstruirse.


Ventajas, desventajas y perspectivas


Ambos tipos de células madre, embrionarias y adultas, ofrecen diferentes posibilidades en relación a su potencial uso en terapias celulares de regeneración de tejidos dañados. Las embrionarias pueden generar todos los tipos celulares del organismo porque son pluripotentes. En cambio, las adultas generalmente están limitadas en su diferenciación a los tipos celulares presentes en el tejido de origen, aunque algunas evidencias sugieren que han conservado la plasticidad necesaria para poder originar otros tipos celulares relacionados a otros tejidos diferentes. Sin embargo, una ventaja potencial de la utilización de células madre adultas es que las propias células del paciente pueden ser multiplicadas fuera de su organismo (in vitro) para ser luego reintroducidas en su organismo. Así no existiría riesgo de rechazo al implante por el sistema inmunológico, problema que sí podría existir si se implantan células madre embrionarias obtenidas de algún donante.
En todos los casos es importante recalcar que, más allá de lo prometedoras que son estas alternativas terapéuticas, aún están en etapa de investigación.


Situación en la Argentina


Público de Sangre de Cordón Umbilical en el Hospital de Pediatría Dr. Juan P. Garrahan de Buenos Aires. Allí se recolecta sangre de cordones umbilicales de recién nacidos cuyas madres han decidido donarlos en forma anónima para ponerlos a disposición de la población infantil y adulta que necesite células madre hematopoyéticas. Además, existen emprendimientos privados que ofrecen a los futuros padres el servicio de obtención y preservación de células madre de cordón obtenidas durante el parto. Por ahora, existen algunos casos aislados de aplicación de terapias con células madre en Argentina.
Como en la Argentina no existe legislación que reglamente el uso de terapias celulares, se creó una comisión en el Ministerio de Salud de la Nación que se ocupa de estas nuevas tecnologías médicas. Esta comisión determina que toda terapia experimental como la mencionada requiere de un permiso expreso, para asegurar el bienestar del paciente y la rigurosidad científica del procedimiento. Existen en la cámara de Diputados de la Nación algunos proyectos relacionados con el uso de células madre para distintas terapias. Entre ellos, uno que plantea “beneplácito por el estudio clínico para el autotrasplante de células madre capaz de regenerar las zonas del corazón dañadas por el Mal de Chagas”, desarrollado por el doctor Jorge Trainini, jefe del Servicio de Cirugía Cardíaca del Hospital Presidente Perón, de Avellaneda, provincia de Buenos Aires y con la participación del hospital Rawson de la provincia de San Juan y el Instituto Nacional de Parasitología "Dr. Mario Fatala Chabén".”


Consideraciones éticas relacionadas a la terapia celular


La terapia celular está rodeada de dilemas éticos y legales de distinta envergadura. El más fuerte se relaciona con la “clonación terapéutica”: el uso de células clonadas a partir del propio paciente para la obtención de células madre embrionarias para la realización de autotrasplantes sin problemas de rechazo inmunológico (ver El Cuaderno Nº 9 y 47). Surgen entonces varios cuestionamientos de índole biológica, filosófica, ética y teológica.  Cada país determina su propia legislación. En general, en los países de Europa continental, la situación respecto del uso de embriones humanos es más restrictiva, no siendo el caso de los países anglosajones, especialmente Estados Unidos. De todas formas, muchas de esas normativas se redactaron antes de la obtención de células madre embrionarias humanas. Por lo tanto, la percepción de los beneficios de esta terapia podría promover la modificación de algunas de ellas.