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Cuaderno Nº 23  

Biotecnología moderna: el caso del Arroz Dorado
  Entre sus múltiples y variados objetivos, la biotecnología moderna busca resolver problemas puntuales en diferentes áreas, tales como la agricultura, la alimentación, y la salud (ver Cuaderno Nº 11, 21, 27, 29, 45). Un caso representativo lo constituye la obtención mediante técnicas de ingeniería genética de el Arroz Dorado. Este desarrollo tiene gran relevancia social, ya que apunta a resolver un problema de salud que afecta especialmente a países del tercer mundo: la deficiencia en vitamina A (ver Cuaderno Nº 17).
La deficiencia de vitamina A (DVA) es una de las principales causas de ceguera y muerte prematura en los niños que viven en sociedades que basan su alimentación en el arroz, como muchos países asiáticos y africanos (ver figura 1)

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Figura 1. Mapa de incidencia mundial de la deficiencia en vitamina A. Fuente: www.sightandlife.org

La vitamina A está involucrada en procesos tales como:

Visión (nocturna, diurna y colores)
Integridad de células epiteliales frente a infecciones
Respuesta inmunológica
Hematopoyesis (formación de células sanguíneas)
Crecimiento esquelético
Fertilidad (masculina y femenina)
Embriogénesis

El problema de la deficiencia en vitamina A

“Una nutrición incrementada en vitamina A podría prevenir aproximadamente 1,3-2,5 millones de muertes anualmente entre chicos menores a 5 años” (Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 1992)

La deficiencia de micronutrients esenciales, como vitamina A, iodo, hierro o zinc, son la mayor causa de morbilidad (susceptibilidad creciente a la enfermedad) y mortalidad en todo el mundo. Estas deficiencies afectan particularmente a los niños, deteriorando su sistema inmunológico y su desarrollo normal, provocando enfermedad e incluso la muerte. La manera de evitar la deficiencia en micronutrientes es mediante el consumo de una dieta variada y equilibrada, rica en vegetales, frutas y productos animales. Lo importante es consumir alimentos con alta proporción de nutrientes, también llamados “biofortificados”. Por ejemplo, las variedades de batatas que acumulan pro-vitamina A (precursor de la vitamina A) se caracterizan por su color anaranjado, lo que permite al consumidor reconocer estos alimentos naturalmente biofortificados. Pero, no todos los cultivos tiene variedades biofortificadas, ni todas las variedades fortificadas tiene estos componentes en toda la planta. Por ejemplo, las plantas de arroz producen beta-carotenos (considerados como pro vitamina A) en el tejido verde pero no en el endosperma que es la parte ingerible de la semilla (figura 2). Otros nutrientes, como la vitamina B, que se encuentra en la cubierta de la semilla, se pierden con el salvado durante el procesado de los granos.

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Figura 2. Ruta de biosíntesis de carotenoides. Arriba se muestra la ruta de biosíntesis de los carotenoides en plantas, señalando con flechas las enzimas que están ausentes en el endosperma de arroz. A la izquierda, se pueden observar estrías con bacterias transformadas con las distintas enzimas, a fin de ir “armando” la ruta biosintética de los carotenoides. El color es consecuencia de la funcionalidad de los genes introducidos, y de la presencia de carotenoides sintetizados como resultado.

¿Qué son los carotenos?

Los carotenos pertenecen al grupo de los carotenoides, que incluye un vasto número de compuestos liposolubles fuertemente pigmentados (rojos, anaranjados, amarillos). Están presentes de forma natural en muchas frutas, granos, aceites y vegetales (plantas verdes, zanahorias, batatas, calabaza, espinaca y pimientos verdes, entre otros). Existen más de 50 carotenoides que pueden ser convertidos en vitamina A, en insectos, peces, reptiles, aves y mamíferos. Los carotenos alfa, beta y gama se consideran pro-vitaminas porque se pueden convertir en vitamina A activas.  De todos ellos, los beta-carotenos son los que contribuyen casi en su totalidad como pro-vitamina A en los alimentos.

El arroz como fuente primaria de alimento: sus limitaciones y mejoramiento

El arroz es el alimento principal de más de 3 billones de personas, siendo la mayor fuente de hidratos de carbono y también de proteínas en países del sudeste asiático y África. Pero, el arroz es una fuente pobre en varios micronutrientes esenciales. Por eso, una dieta basada en arroz es la causa primaria de carencia de micronutrientes en gran parte de los países subdesarrollados, particularmente hierro, zinc y vitamina A. Las consecuencias de esta malnutrición incluyen, entre otras,  disminución de la capacidad mental, ceguera, mayor mortalidad infantil, baja productividad laboral e inestabilidad.


Figura 3. El arroz como alimento. El arroz es la mayor fuente alimentaria de más de media población mundial, y carece de gran parte de los nutrientes esenciales. La gente que no puede sustentar una dieta variada sufre diferentes deficiencias. Además, algunos nutrientes importantes del arroz se pierden durante el pulido, pero el grano no procesado no puede ser almacenado, debido a la presencia en la capa externa de lípidos susceptibles a la oxidación, que vuelven al grano rancio y no apto para consumo. Fuente: www.goldenrice.org

Según datos de la Organización Mundial de la Salud, la deficiencia en vitamina A (DVA) por una dieta pobre causa la ceguera de entre 250.000 y 500.000 niños cada año. La DVA compromete el sitema inmunológico de aproximadamente el 40% de los niños menores de cinco años en países subdesarrollados, aumentando peligrosamete el riesgo de desarrollar severas enfermedades a partir de afecciones comunes de la infancia. De hecho, más de la mitad de los niños que pierden su vista mueren dentro del año de quedar ciegos.
La deficiencia en micronutrientes puede compensarse con programas de suplementación o por modificación de los alimentos (ver Cuaderno Nº 91). En el caso de los programas de suplementación, requieren un financiamiento constante, y no siempre alcanzan a los individuos más necesitados. La segunda estrategia incluye la fortificación de alimentos comunes (durante el procesamiento), o el consumo de alimentos enriquecidos en micronutrientes a partir de técnicas de mejoramiento vegetal. En este último caso, es necesario que exista germoplasma (ver Cuaderno Nº 89) disponible con esas características, y un proceso de mejoramiento tradicional por cruzamiento (ver Cuaderno Nº 5), o a través de técnicas de ingeniería genética (ver Cuaderno Nº 4, 27, 67). En cada caso, se ha acuñado el término de “biofortificación” para aquellos cultivos que proveen niveles aumentados de minerales o vitaminas. Aplicado al cultivo de arroz, un programa de biofortificación permite el acceso a la tecnología en forma irrestricta a través de sus semillas.

Una solución: el desarrollo del “Arroz Dorado”

Como se mencionó, no hay germoplasma de arroz que tenga como característica la producción y acumulación de beta-carotenos en el endosperma del grano. Por lo cual, el programa de biofortificación en pro-vitamina A quedó enfocado exclusivamente a la introducción por ingeniería genética de los genes necesarios para lograr ese objetivo. Así se creo el Proyecto Golden Rice (GR) o Arroz Dorado.
En el arroz dorado se han introducido por ingeniería genética dos genes al material genético del arroz. Esto genes codifican para las enzimas fitoeno sintetasa y fitoeno desaturasa, necesarias para completar la ruta metabólica que permite la síntesis y acumulación de beta-carotenos en los granos de arroz (ver Figura 2). De hecho, la intensidad del color dorado en el nuevo arroz es un indicador de la concentración de beta-carotenos en el endosperma (figura 4).


Figura 4. Granos de arroz dorado. Los granos de arroz dorados son fácilmente reconocibles por su color amarillento, un color más intenso significa mayor contenido de beta-carotenos. Tomada de http://www.goldenrice.org  

El primer evento de arroz dorado fue obtenido en 1999, y desde ese momento se han desarrollado nuevas líneas con mayor contenido de beta-carotenos. El objetivo del programa de desarrollo del arroz dorado ha sido proveer la dosis diaria recomendada de provitamina A a través de la ingesta de 100-200 g de arroz, que es la cantidad ingerida normalmente por los niños de las sociedades más afectadas. Para otros países, el arroz dorado podría ser de todas formas un complemento valioso para la dieta, contribuyendo a la reducción de las enfermedades relacionadas con la carencia de provitamina A.

Crónica de un éxito…

En 1991 comenzó el proyecto para desarrollar el Arroz Dorado de la mano de dos científicos Ingo Potrykus y Meter Beber. El primero trabajaba en transformación genética de arroz, y el segundo estudiaba la ruta de biosíntesis de unos compuestos denominados terpenoides en la planta ornamental narciso. Un estudiante de doctorado del Dr. Potrikus había descubierto que en el endosperma del arroz se encontraba una molécula precursora del beta-caroteno, llamada geranio-geranil pirofosfato (GGPP). Teóricamente, con la presencia de cuatro enzimas (fitoeno sintasa, fitoeno desaturasa, z-caroteno desaturasa y licopeno ciclasa), podría obtenerse beta-caroteno a partir del GGPP. Sin embargo, las probabilidades de que las enzimas funcionaran coordinadamente y en la dirección esperada, sin causar alteraciones fisiológicas, eran muy bajas.
Tras ocho años de trabajo, obtuvieron las primeras plantas de arroz transgénico (ver Cuaderno Nº 2) que expresaban altas cantidades de fitoeno (caroteno incoloro) en el endosperma de las semillas, como resultado de la introducción del gen que codifica para la fitoeno sintetasa (PSY, de narciso). Las plantas eran fértiles y su apariencia (fenotipo) era normal, demostrando que la vía metabólica presente en el endosperma podía “desviarse” hacia la producción de beta-carotenos a partir de GGPP (la molécula precursora), y que esta modificación no tenía consecuencias en la fisiología y desarrollo de la planta.
Este resultado alentó al equipo para comenzar un proyecto destinado a resolver la deficiencia en hierro, y para dar el paso siguiente que era la introducción de la segunda enzima fitoeno desaturasa (CRT1), necesaria para completar la ruta. Este segundo paso trajo algunos inconvenientes ya que se obtuvieron plantas fenotípicamente alteradas.  Hasta que, al introducir cambios en los métodos de transformación, obtuvieron en 1999 las tan ansiadas plantas, con granos de arroz de color amarillento. Del total de carotenoides que contenían esos granos, el 85% era pro-vitamina A o beta-caroteno. Estas líneas de arroz obtenidas constituyeron la prueba de que el desarrollo planteado podía funcionar. Restaba ahora superar los niveles de pro-vitamina A alcanzados, para lograr cubrir los requerimientos diarios en la dieta de un niño consumiendo una cantidad razonable de arroz.

Una nueva generación de Arroz dorado

Demostrado el hecho de que con dos enzimas (PSY y CRT1) podía sintetizarse beta-caroteno en el endosperma de arroz, el paso siguiente era estudiar la actividad de esas enzimas para optimizar su rendimiento. Una forma de hacerlo era introducir genes homólogos (que codifican para la misma enzima) obtenidos de parientes más cercanos evolutivamente al arroz, esperando que funcionen mejor en ese nuevo entorno. Así, reemplazando el gen de narciso para la enzima PSY por otras versiones de distintas plantas, los investigadores hallaron que los genes obtenidos de maíz y arroz daban mejores resultados, llegando a obtener hasta 20 veces más de pro-vitamina A respecto de las primeras plantas desarrolladas (figura 5).
 
Wild type             Arroz dorado 1      Arroz dorado 2

Figura 5. Nuevas generaciones de arroz dorado. La imagen muestra el progreso realizado desde la prueba del arroz dorado 1 hasta la nueva generación de arroz dorado 2, que contiene niveles de ß-caroteno que permitirían proveer a los niños de países afectados con la dosis necesaria de pro-vitamina A. Tomado de http://www.goldenrice.org/   

Cultivo de arroz dorado en los países más necesitados

Para lograr el objetivo de disminuir la deficiencia de pro-vitamina A en los países pobres que se alimentan a base de arroz, el arroz dorado debía llegar a manos de los granjeros de esos países sin cargos ni restricciones. Debían conseguir el permiso de aquellos organismos que habían financiado el proyecto, lo que podía ser acordado, pero el problema residía en todos los derechos de patentes de los procedimientos implicados para el desarrollo del Arroz Dorado. Por ejemplo, los procedimientos de transformación vegetal. Afortunadamente, dada la relevancia del desarrollo, varias empresas otorgaron libertad de licencias para que se pudiera utilizar el Arroz Dorado de manera “humanitaria”, y así llegar con él a los lugares que realmente lo necesitan. El proyecto del arroz dorado intenta que agricultores de países subdesarrollados puedan obtener las semillas sin costo, y cultivar la nueva variedad de arroz sin cambiar sus costumbres y metodologías agrícolas (figura 6).


Figura 6. Cultivo de arroz. Las fotos muestran cómo los agricultores de países asiáticos cultivan arroz. Tomado de www.goldenrice.org

Esta línea representa un esquema de producción sustentable y económica para los agricultores a lo largo de 2 años de cultivo:
1 semilla › 1 planta › 103 semillas/20g › 106 semillas/20kg › 109 semillas/20t › 1012semillas/20.000 t

Según este esquema, cada semilla tiene el potencial de producir de manera sustentable, en dos años, alimento para 100.000 personas con deficiencia de vitamina A.

Presente y futuro del Arroz Dorado

Actualmente, las características del arroz dorado se han incorporado a las variedades más consumidas por los países asiáticos y, a su vez, se está empleando como base para mejorar su contenido en hierro, zinc, proteínas de alta calidad y vitamina E.
El mecanismo utilizado para lograrlo ha sido el cruzamiento entre el arroz dorado y las variedades comerciales de interés, seleccionando luego en la descendencia los individuos con las características deseadas por técnicas de mejoramiento asistido.
Existen también programas de investigación mediante técnicas de biología molecular (ver Cuaderno Nº 65) para mejorar el estatus nutritivo del arroz y otros cultivos. Por ejemplo:

sobreexpresión de una proteína para almacenamiento de hierro (ferritina) en granos de arroz, que triplicó la cantidad de hierro en el grano.
sobreexpresión de un transportador de zinc (utilizando un gen de la planta Arabidopsis thaliana) en cebada, obteniéndose el doble de acumulación de zinc en las semillas.

Estos ejemplos, que aún están en la etapa de laboratorio, demuestran, junto a muchos otros, que es posible desarrollar con éxito programas de biofortificación de nutrientes en aquellos cultivos que sirven de base alimentaria. También que es importante estudiar el germoplasma (es decir, buscar variedades presentes en la naturaleza) de cada cultivo a fin de encontrar ecotipos que tengan altos niveles de micronutrientes para introducirlos a las variedades comerciales con programas de mejoramiento.
Otra alternativa que han intentado varios laboratorios, es modificar en los cultivos los niveles de aquellos compuestos que inhiben la biodisponibilidad de algunos minerales impidiendo su absorción durante la digestión. Nuevamente, este objetivo puede alcanzarse mediante mejoramiento tradicional o por inserción de genes específicos por ingeniería genética.
 
 

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